虽然人类拥有许多独特的认知能力，但人与其他脊椎动物有相似的情感行为，这是对重要情感刺激的行为反应，比如对食物或者危险的反应。

【资料图】

杏仁核（amygdala）是大脑中主要负责处理情感的脑区之一。在生物进化中，尽管存在物种间的差异，但杏仁核的神经环路和功能很好地保留了下来。

实际上，人类、猩猩等哺乳动物，以及非哺乳动物（包括爬行动物、鸟类和鱼类在内）都具有类似杏仁核的大脑区域和功能，这使得人们可通过研究模式动物的杏仁核将结论推广到其他物种。

这一点至关重要，因为杏仁核的结构功能非常复杂，且被认为与广泛的神经疾病有关，如成瘾、自闭症和焦虑症等。利用各种新的神经科学方法，科学家可以研究啮齿类动物（如小鼠）的杏仁核，然后将实验成果转化到人类研究。

图丨（中）与（右）、（来源：该课题组）

近期，美国冷泉港实验室教授课题组在研究小鼠杏仁核的一个亚区——中央杏仁核（Central Amygdala,CeA）方面有了新的进展。该团队展示了中央杏仁核对不同外部刺激的响应特点和它在学习记忆中的功能，并发现其参与学习记忆的新机制。

如审稿人所述，该发现提高了人们对 CeA 功能的认识。该团队采用的技术是适当的，并且得到了很好的应用——使用宽场显微镜对深层脑结构中的个体神经元进行多天的跟踪，这为学习过程中的神经元活动变化提供了重要的背景，而在关于 CeA 的文献中往往缺乏细胞类型特异性或神经元跨天连续变化的评估。

“这种数据分析技术经过深思熟虑，提供了很好的深度。特别是利用神经元群体状态空间活动来解码试验类型，有助于加强对 CeA 内部偏向不同情绪刺激的不同神经元群体的描述。”

近日，相关论文以《中央杏仁核对显著事件的可塑性特异编码》（）为题发表在Nature上[1]。

美国冷泉港实验室教授与博士后为论文的共同通讯作者，博士后和研究员为论文的共同第一作者。

图丨相关论文（来源：Nature）

指出，过去的研究往往局限于特定行为下的 CeA 功能研究，类似于“盲人摸象”。他举例说道：“例如，大量的论文描述了 CeA 在恐惧条件反射中的重要性，以至于 CeA 被认为是大脑恐惧情绪的中心。然而，近年来越来越多的研究表明，CeA 参与其他行为，如奖赏学习。”

这引出了一个重要而根本性的问题——CeA 是如何处理不同的情绪相关刺激，以及如何去影响动物行为？对这一问题的回答，可以解释该领域中一些看似相互矛盾的研究结果。

此外，解决该问题还能为其他脑区的研究提供新思路和新模板。该团队希望通过拓宽对 CeA 的认识，进一步开展疾病模型的研究。

图丨CeA 脑区生长素抑制素（Somatostatin，Sst）神经元响应不同信号刺激（来源：Nature）

团队通过解决该领域内存在的问题，得到了许多令人惊喜的新发现。首先，研究人员描述了单细胞尺度下小鼠在体的Sst CeA 神经元的活动特征。

使用自建的宽场显微成像系统，结合“梯度折射率透镜”，对神经元进行钙离子信号成像，系统性测试了神经元对于不同刺激（例如水、甜水、奎宁、食物、电击等）的活动响应。

实验结果表明，多数 Sst CeA 神经元活动表现出强的选择性，并且对特定的一种刺激优先呈现兴奋性活动。而且，该兴奋性神经信号的变化幅度与刺激强度呈正相关性。“这个结果颠覆了传统意义上对于 CeA 的认知，CeA 的神经信号有点像感觉皮层。”表示。

图丨学习训练引起了神经元对于条件性刺激的特异性兴奋性活动（来源：Nature）

接下来，课题组成员在小鼠进行学习训练的相关实验中，深入挖掘了 Sst CeA 神经元在记忆学习的功能。

他们训练小鼠在听到条件性声音刺激（Conditioned stimulus, CS）时舔水管，来获得相应奖赏（Unconditioned stimulus, US）考虑到不同的任务学习中的 Sst CeA 神经元活动变化情况不尽相同，研究人员利用钙离子信号成像进行全面监测。

实验结果表明，学习过程对 Sst CeA 神经元的活动产生直接影响。并且，他们还注意到，大部分的 Sst CeA 神经元仍有选择地对 US 有兴奋性活动，还学习增加了 US 兴奋性神经元的数目。

表示：“以往在学习行为中的神经元记录数据，大多关注点在 CS 的响应上，而我们的结果展示了学习引起的 CS 响应仅仅占一小部分，大部分神经细胞依然只对 US 响应。并且，学习结束后，CS 和 US 信号都具有很强的特异性。”

随后，该团队利用光遗传学方法（Optogenetics），在小鼠学习训练过程中，对 Sst CeA 神经元活动进行抑制。实验结果表明，神经元编码的 US 信息，不仅参与到奖赏学习中，而且也参与到惩罚学习中。

研究人员观察到，在小鼠学习过程中，抑制 US 神经信号会延缓其学习进度。然而，在小鼠训练学会任务之后，无论抑制 CS 还是 US 神经信号，都不改变其已习得的行为。

最后，他们探究了 Sst CeA 神经元参与学习记忆中的可能神经环路。研究人员使用光遗传学方法激活 Sst CeA 神经元的同时，利用光纤光度记录法 （Fiber photometry）记录 SNc 和 VTA 多巴胺神经元的活动，结果发现 Sst CeA 神经元的活动可以有效的激活多巴胺神经元。

为深入了解 Sst CeA 神经元和多巴胺神经元活动之间的必要条件，该团队再次使用单细胞活体成像技术，在抑制 Sst CeA 神经元的同时对多巴胺细胞进行成像。该团队通过实验观察到，小鼠在接受水或糖水的同时，抑制 Sst CeA 神经元导致多巴胺神经细胞的奖赏信号降低。

然而，研究人员发现，小鼠进行奎宁（苦水）或电击情况下，并未因此产生影响。对此，表示：“我们没想到，在小鼠训练学会任务后，抑制 Sst CeA 神经元还会导致多巴胺神经细胞中预测误差信号的降低。”

最后，他们在小鼠学习过程中抑制 Sst CeA 神经元在 SNc 的神经末梢。结果表明 Sst CeA-SNc 神经环路特异性地参与奖赏学习而不是惩罚学习。通过系统性的研究，研究团队发现了 CeA 通过与多巴胺能细胞相互作用，从而参与到奖赏学习的机制。

2017 年，在一次小组会议上介绍了一篇与已发表文章及对中央杏仁核的认知不符的论文，自此他们开启了这个课题。起初，该课题组成员认为该课题并无“特别之处”，无非就是验证已发表数据的正确性。

但是，随着研究的深入，他们发现了许多令人惊讶的结果，例如中央杏仁核的神经元对不同类型的刺激都有选择性的响应。初步的结果已经颠覆了对 CeA 的认识，因此他们开始认真而深入地探究。

2020 年，该课题组发现Neuron上有一篇关于 CeA 的文章，与该研究有关联。“最初，我们以为相关发现被别人抢先报道了。但是经过仔细阅读和推敲，发现那篇文章的数据一定程度上支持了我们的结果，而且我们的研究可以让人们对 CeA 的功能理解的更准确和深入。这让我们更加有信心，于是我们回头接着加快实验进度。”回忆道。

下一步，他们计划研究 CeA 在成瘾中的作用，希望能够通过研究找到治疗或者缓解成瘾的方法。“CeA 在药物成瘾行为中起到了非常重要的作用，尤其是成瘾复发阶段，失活或者抑制 CeA 神经元信号可以减缓成瘾的复发。”表示。

然而，目前对于 CeA 在成瘾中的作用并没有系统性的研究，他们希望能够找到 CeA 参与成瘾的机制，进而通过调控 CeA 的神经元活动来改善或者治疗成瘾。

“在这项研究中，我们的合作者新加坡科技研究局傅玉教授和美国斯坦福大学教授提供了宝贵的研究工具和建议。这对我们的研究至关重要。”最后说道。

参考资料： 1.Tao Yang*, Kai Yu*, Xian Zhang, Xiong Xiao, Xiaoke Chen, Yu Fu, Bo Li, “Plastic and stimulus-specific coding of salient events in the central amygdala”, Nature(2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05910-2 运营/排版：何晨龙

标签：